1981年の野球において、メジャーリーグベースボール（MLB）優勝決定戦の第78回ワールドシリーズ（78th World Series）は、10月20日から28日にかけて計6試合が開催された。その結果、ロサンゼルス・ドジャース（ナショナルリーグ）がニューヨーク・ヤンキース（アメリカンリーグ）を4勝2敗で下し、16年ぶり5回目の優勝を果たした。 この年は、選手会が6月12日から7月31日にかけてストライキを実施したため、レギュラーシーズンがスト前・スト後の2シーズン制となり、各地区で前期・後期優勝球団による年間王者決定戦（地区シリーズ）が組まれた。年間成績ではドジャースがナショナルリーグ西地区2位、ヤンキースがアメリカンリーグ東地区3位であり、いずれも例年であればポストシーズン出場を逃す順位だが、両球団とも前期を制していたため地区シリーズに進出し、そこからリーグ優勝決定戦を経てワールドシリーズ出場権を得た。 ワールドシリーズでは1976年から指名打者（DH）制度が導入され、1985年までの10年間は、偶数年は全試合で採用、奇数年は全試合で不採用とされていた。したがって今シリーズでは、DH制は採用されていない。
