2021年のメジャーリーグサッカーは、1996年に最初のシーズンが行われて以来、26回目のメジャーリーグサッカーである。 今シーズンから新たに、オースティンFCが参入し、合計27チームとなった。今シーズンより、モントリオール・インパクトはCFモントリオールに改称された。 MLSカップのディフェンディングチャンピオンはコロンバス・クルー、サポーターズ・シールドのディフェンディングチャンピオンはフィラデルフィア・ユニオンである。
